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疫苗作為公認(rèn)的控制和消滅傳染病最行之有效的力量，從研發(fā)到上市，往往短則幾年長則幾十年，從最初的藥物篩選與發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床實(shí)驗(yàn)到申請上市和商業(yè)化生產(chǎn)，征程漫漫，阻力重重。在新冠疫情的驅(qū)使下，全球越來越多的制藥企業(yè)加入疫苗研發(fā)大軍，如何贏得與時(shí)間的賽跑，盡快給人類帶來有效的疫苗是生死攸關(guān)的大事。

對于疫苗企業(yè)而言，在疫苗研發(fā)前期，高額投資之下如何成為第一個(gè)成功研制出安全有效疫苗的企業(yè)是贏得競爭的關(guān)鍵。當(dāng)開始進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)和大規(guī)模接種時(shí)，質(zhì)量穩(wěn)定、產(chǎn)量充足則又是重中之重。想要在激烈的市場競爭中贏得生存，質(zhì)量、速度和成本是關(guān)鍵中的關(guān)鍵。

· 質(zhì)量——安全、有效、合規(guī)

安全和有效是疫苗的兩大根基，確保生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定可靠，且各環(huán)節(jié)均滿足合規(guī)監(jiān)管要求，是所有疫苗生產(chǎn)企業(yè)的基本要義，也是應(yīng)對國家合規(guī)監(jiān)管的必答題。

· 速度——研發(fā)生產(chǎn)上市，唯快不破

疫苗研發(fā)成功后，進(jìn)入工藝開發(fā)階段，需要花費(fèi)很長時(shí)間進(jìn)行大量的物理試驗(yàn)，以滿足質(zhì)量要求的規(guī)模化量產(chǎn)，如何縮短技術(shù)轉(zhuǎn)移和工藝放大的時(shí)間十分關(guān)鍵。

· 成本——企業(yè)生存和發(fā)展的保障

在商業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)中，提高效率、減少浪費(fèi)是控制成本的有效手段，而當(dāng)前國內(nèi)普遍存在的情況是，某個(gè)生產(chǎn)批次一旦出現(xiàn)偏離質(zhì)量要求的情況，整個(gè)批次都可能報(bào)廢，浪費(fèi)嚴(yán)重。

縱觀上述挑戰(zhàn)， 不難發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)共性問題——無論是繁雜的實(shí)驗(yàn)，還是全流程的追蹤追溯確保質(zhì)量合規(guī)，還是連續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量控制，最根本的突破口其實(shí)是用好背后的“數(shù)據(jù)”——如果能打通研發(fā)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)，將積累在不同設(shè)備、系統(tǒng)和人員中的海量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成有效信息與經(jīng)驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)的優(yōu)化，贏率則將大大提高。

從研發(fā)到生產(chǎn)部署工藝數(shù)字孿生

基于此，西門子作為全球先進(jìn)的數(shù)字化解決方案供應(yīng)商，聯(lián)手Atos為GSK部署首個(gè)生物制藥領(lǐng)域的工藝數(shù)字孿生，助力疫苗生產(chǎn)企業(yè)實(shí)現(xiàn)數(shù)字化轉(zhuǎn)型，將安全有效的藥物從實(shí)驗(yàn)室更加迅速地送到患者手中。

在工藝開發(fā)階段開始，西門子和Atos為GSK疫苗生產(chǎn)的每一步設(shè)計(jì)和部署工藝數(shù)字孿生，實(shí)時(shí)管理監(jiān)測批次數(shù)據(jù)，與此同時(shí)，這些數(shù)據(jù)將被用作工藝設(shè)計(jì)和模型預(yù)測的基礎(chǔ)，在虛擬世界進(jìn)行仿真預(yù)測，雙向優(yōu)化工藝性能，從而幫助企業(yè)縮短疫苗研發(fā)和生產(chǎn)時(shí)間、減少整批報(bào)廢、實(shí)時(shí)放行及提高整體產(chǎn)量、質(zhì)量和效率，實(shí)現(xiàn)數(shù)字化轉(zhuǎn)型的愿景。

強(qiáng)大軟件解碼工藝“黑匣子”

疫苗進(jìn)入人體后，其免疫反應(yīng)效果受多種因素影響，脂質(zhì)體便是其中一環(huán)。所謂脂質(zhì)體，是一種可以增強(qiáng)疫苗免疫反應(yīng)的人工膜，它進(jìn)入體內(nèi)后與細(xì)胞膜融合后，將原本包裹在內(nèi)的抗原釋放出來，從而引起免疫反應(yīng)，對于免疫系統(tǒng)較弱的人，例如老年人等能起到至關(guān)重要的保護(hù)作用。而脂質(zhì)體的粒徑大小和所包裹的抗原濃度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）對于其在人體的作用十分關(guān)鍵，與此同時(shí)，制備過程中的溫度、壓力、流量、流量比、濃度等關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）則將直接影響其關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

對于脂質(zhì)體的制備，GSK選用了微流體技術(shù)，將抗原和脂質(zhì)在微流體混合器中混合，形成包裹抗原的脂質(zhì)體。混合器內(nèi)的狀態(tài)就像一個(gè)“黑匣子”，存在諸多未知，包括抗原和脂質(zhì)兩種流體在混合器內(nèi)的實(shí)時(shí)混合狀態(tài)，關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)及微流體混合狀態(tài)之間的關(guān)系等等，在這種情況下就只能等待離線實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果，確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性合格后才能放行生產(chǎn)。

西門子攜手Atos為GSK打造的疫苗脂質(zhì)體制備工藝數(shù)字孿生

在該疫苗項(xiàng)目中，GSK聯(lián)合西門子和Atos，將脂質(zhì)體的制備作為數(shù)字化工藝數(shù)字孿生的第一個(gè)落地應(yīng)用，利用一系列強(qiáng)大的軟件，建立了關(guān)鍵工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的邏輯關(guān)系，實(shí)現(xiàn)了關(guān)鍵質(zhì)量屬性的實(shí)時(shí)測量和預(yù)測，以及混合渦流狀態(tài)的離線仿真和在線實(shí)時(shí)仿真，并根據(jù)預(yù)測和仿真結(jié)果實(shí)時(shí)控制關(guān)鍵工藝參數(shù)，確保產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性符合預(yù)定要求，最終將速度、質(zhì)量、成本問題逐一擊破。

· PAT技術(shù)助力關(guān)鍵質(zhì)量屬性的實(shí)時(shí)檢測，讓數(shù)據(jù)更透明

利用西門子提供的PAT軟件Simatic SIPAT，通過DLS（動態(tài)光散射）儀表和混合模型運(yùn)算進(jìn)行脂質(zhì)體的粒徑分布（PSD）的測量，通過NIR（近紅外）儀表和MATLAB工具箱的PLS模型進(jìn)行抗原原液和產(chǎn)品的抗原濃度估算測量，從而計(jì)算脂質(zhì)體內(nèi)的抗原濃度。

· 計(jì)算流體動力學(xué)（CFD）軟件實(shí)時(shí)仿真混合渦流狀態(tài)

西門子計(jì)算流體動力學(xué)（CFD）軟件StarCCM+可仿真微流體混合器在不同的溫度、濃度、流量、流量比等中其混合渦流狀態(tài)。由于脂質(zhì)體顆粒的仿真是高度計(jì)算密集型的，通常1.5秒的仿真需要15小時(shí)的計(jì)算，無法在線實(shí)時(shí)仿真。而通過數(shù)字化工藝雙胞胎將虛擬與現(xiàn)實(shí)完美結(jié)合，將每一種離線仿真狀態(tài)存儲在數(shù)據(jù)庫中，再使用機(jī)器學(xué)習(xí)和AI軟件根據(jù)在線實(shí)時(shí)輸入狀態(tài)在數(shù)據(jù)庫中查詢，最后將實(shí)時(shí)渦流狀態(tài)呈現(xiàn)出來，大大提高了仿真效率。

· TIA Portal助力實(shí)時(shí)控制關(guān)鍵工藝參數(shù)，確保質(zhì)量屬性符合預(yù)定要求

通過A I 軟件和PAT 軟件的建模分析， 得出CQA、CPP、渦流之間的對應(yīng)關(guān)系后，即可實(shí)時(shí)預(yù)測CQA的結(jié)果。基于此將CPP傳送給西門子自動化系統(tǒng)軟件TIA portal，便可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)在線檢測與控制，確保CQA滿足預(yù)定要求。

數(shù)據(jù)賦能 生態(tài)共創(chuàng)——共同助力疫苗研發(fā)生產(chǎn)

簡而言之，在這個(gè)項(xiàng)目中，西門子攜手Atos通過一系列軟件套件助力GSK實(shí)現(xiàn)生物制藥領(lǐng)域首個(gè)工藝數(shù)字孿生，將仿真、人工智能、自動化和PAT技術(shù)等有機(jī)結(jié)合起來，發(fā)揮大數(shù)據(jù)、尖端科技及合作伙伴優(yōu)勢，有效節(jié)約時(shí)間和成本，提高效率，從疫苗研發(fā)或工藝設(shè)計(jì)開始到生產(chǎn)再到性能評估，實(shí)現(xiàn)全生命周期的優(yōu)化，最終為GSK帶來一系列可量化的巨大價(jià)值。

· 縮短工藝開發(fā)和技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)間

利用仿真模型快速多次進(jìn)行虛擬試驗(yàn)，可顯著減少耗時(shí)較長的物理試驗(yàn)的次數(shù)，從而縮短工藝參數(shù)的探索時(shí)間，快速完成工藝開發(fā)，縮短從實(shí)驗(yàn)室到商業(yè)生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)間。

· 提升質(zhì)量一致性，并縮短放行時(shí)間

通過PAT的統(tǒng)計(jì)模型、CFD的離線仿真模型、機(jī)器學(xué)習(xí)的AI模型，可以實(shí)現(xiàn)對CQA的實(shí)時(shí)連續(xù)測量、預(yù)測，實(shí)時(shí)控制和實(shí)時(shí)放行，使CQA始終處于規(guī)定的范圍內(nèi)，同時(shí)避免了取樣和實(shí)驗(yàn)室測試的長時(shí)間等待。

· 降低工藝開發(fā)和生產(chǎn)成本

通過虛擬試驗(yàn)，顯著減少了物理試驗(yàn)的次數(shù)、物料消耗和人力投入，可以大幅降低工藝開發(fā)成本；通過仿真模型，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)質(zhì)量控制和實(shí)時(shí)放行，避免質(zhì)量偏差，降低由于批次報(bào)廢而產(chǎn)生的虛耗。

摘自《自動化博覽》2022年5月刊