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（浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，浙江 新昌 312500）  丁開云

丁開云（1975－）
男，碩士，主要從事制藥企業過程控制系統以及輔助系統的GMP認證。

1  引言

    目前，隨著藥品生產的國際化合作和藥品商品國際化發展步伐的加快，對藥品生產過程控制的要求也是越來越高。而過程自控系統（PAS，Process Automation System）作為制藥生產過程設備中的關鍵部分，對它的要求在最近幾年里有了相當大的提高。正是由于計算機化系統和自控系統在制藥企業中的使用，使得計算機控制系統的硬件和軟件需要進行驗證。所以，如何有效的進行計算機化系統驗證（CSV，Computerized System Validation），使它符合FDA、EU以及TGA等官方組織機構的要求，就成為一個關鍵的問題。

    美國FDA定義CSV為“通過檢查和提供客觀證據證實計算機系統規格符合用戶需要和使用目的，并能始終如一的滿足所有需求”。這就是說，驗證過程自控這樣的計算機化系統的時候，需要建立一系列的文件證據，證明過程自控系統根據經批準的需要執行工作，而該系統能在其生命周期內始終如一的滿足這些要求。這通常是一個困難而又“昂貴”的提議。因為CSV中最具挑戰性的是應用軟件的測試和驗證，盡管FDA、ISPE以及國內有關官方機構已經發表了許多指南來幫助制藥企業進行CSV驗證，由于種種原因，國內大多數制藥企業在進行具體PAS驗證實踐時，仍然感到無從下手。本文在結合由FDA發表的21CFR Part 11有關要求，通過具體項目的實現，利用計算機控制系統生命周期模型（Life Cycle Model）“V-Model”，詳細介紹了整個PAS驗證的實踐過程。

2   CSV范圍

    由于GMP對計算機化系統的要求越來越高，當計劃在一個GMP車間內使用計算機控制系統時，擺在人們面前的就是一個個需要解決的問題：該系統是否需要驗證（Validation）？僅確認（Qualification）可以嗎？軟件是否需要驗證？如何驗證？等等。計算機化系統需要驗證的級別和范圍由許多因素決定，它們包括：

    ?  FDA GxPs的要求（GCP，GLP，GMP等）；

    ?  其在開發、生產中的使用，或由FDA管理和生產的藥品監督活動；

    ?  在應用和解釋規則時，機構的耐風險水平等。

    確定系統是否需要進行驗證的第一步取決于系統需要執行什么樣的功能以及它對產品“質量特性”的影響程度。GxP系統如果認為無需驗證，則必須要有生產管理部門人員及與PAS驗證相關的QA人員雙方批準的書面理由和證據。用戶可在項目初始階段，依據有關要求、因素和實際情況，建立 “高級GxP風險分析（High Level GxP Risk Assessment）”與“功能風險分析（FRA，Functional Risk Assessment）”文件，作為系統是否需要驗證的一個文件證明。當然，即使經過“風險分析”后無需驗證的系統，檢查人員可能仍要求制藥企業根據設計標準執行一些基本的測試。

     “風險分析”一旦完成，就應該評估驗證的級別，這里制藥企業最關心的，也是難度最大的就是軟件驗證。于1997年8月生效的FDA最新版21 CFR Part 11詳細規定了電子記錄和電子簽名應用于計算機化系統中的具體定義、范圍和要求。這里人們可以用簡單而又實用的方法來判斷控制系統（DCS、PLC等）的驗證中是否需要進行其軟件的驗證：看系統是否具有21CFR Part 11相關性，如果系統與Part11相關，則需要進行軟件驗證，否則不需要。一個正確合理的21 CFR Part 11相關性評估是極其關鍵的，一方面在它大大簡化了驗證的過程和內容的同時，它也能滿足FDA、TGA等官方檢查的要求。

圖1  CSV-生命周期模型“V-Model”

3   V-Model

    任何系統的驗證都需要供應商（開發商）和用戶（包括驗證專家）雙方的合作才能完成。在GAMP4中，生命周期驗證具體分為兩個系統：嵌入式系統和獨立系統。嵌入式系統包括PLC或具有控制/監視一個生產/分析設備等單一功能的PC，如灌裝機、包裝機和粒子計數器等。獨立系統是指定制的或者裝配的整套系統，是自動化生產工藝應用的一部分，包括控制部分工藝的多路控制器或PLC、SCADA（Supervisory Control and Data Acquisition）系統、DCS及BMS等。根據系統生命周期（SLC）的同一個基本原理，兩個系統的驗證都可以遵循如圖1所示的V-Model進行。

    圖1同時也顯示了各單獨驗證階段與在這些驗證階段期間所執行的有關活動之間的關系。理解V-Model的基本要點是，當整個工作流程從“V”字形的左邊向下，再從右邊向上時，右邊不同的測試階段和左邊特定的開發活動有著某種緊密的聯系。

4  驗證步驟

    驗證是一個連續的過程，而不是某個特定事件或一系列事件。它在項目啟動時就開始，并必須貫穿整個系統的計劃和開發過程以及接下來的維護活動。驗證過程確保建立了文件化證明，來描述一個計算機化系統已在受控方式下進行了開發并釋放用于生產。進一步說就是驗證過程確保系統準確而又始終如一的按“已定義和文件規定”的要求運行。

    PAS驗證包括“確認”執行軟件應用的硬件，“驗證”已經確認過的硬件上的具體應用；以及軟件代碼與運行情況驗證（如果需要）。詳細步驟如圖2所示。

    這里需要指出的是，用戶需求標準（URS，User Requirements Specification）是整個驗證活動中的基礎，它的內容應該清晰而又簡潔，可以使非專業人員都能輕易理解。由于驗證活動中一個最重要的因素是可追溯性，因此用戶需求應該在功能描述和設計標準中得到反應，并在整個測試內容的所有步驟中都應該有它的存在。這里，URS是性能確認（PQ）的依據，而運行確認（OQ）的依據則是功能風險分析（FRA）中的部分內容，同時，FRA的部分內容也是PQ的依據。另一方面，驗證的過程也是文件編制的過程，文件記錄作為驗證活動的證明，應和驗證活動同步進行。總之，PAS驗證的“產品”就是一套完整的文件系統。

圖2  驗證過程流程圖

5  結語

    由于國際醫藥食品管理機構的新規則規定的要求越來越高，國際間技術合作的交流越來越頻繁，以及國內制藥企業GMP水平的日益提高，包括過程控制系統和實驗室檢測系統在內的計算機化系統的驗證，也必將被廣大制藥企業所熟悉。本文在結合傳統驗證方法的基礎上，根據最新GxP要求與實踐，提出了包含更多新內容和新理念的新型系統生命周期模型“V-Model”。它不但適用于生產過程控制系統，同時也適用于醫藥企業的實驗室計算機檢測系統驗證和IT系統的驗證。

參考文獻
[1]  Electronic Records; Electronic Signatures 21 CFR Part 11, March 1997.
[2]  Guidance for Industry, 21CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures Validation, August 2001.
[3]  Guidance for Industry, Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures-Scope and Application, August 2003.