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    孫旨義（1965－）

    男，河北正定縣人，高級工程師，1986年畢業于河北工業大學精密儀器專業,長期從事醫藥行業基礎自動化、控制系統、先進控制系統應用、工廠綜合自動化集成、BATCH柔性化生產管理系統應用等工作，現為華北制藥集團倍達有限公司計控室主任。主持倍達有限公司ERP 應用開發、MES系統的應用與開發等河北省重點信息化建設項目。先后獲得省部級科學技術進步二、三等獎多項，市集團級科學技術進步一、二、三等獎18項之多，并獲得省新世紀“三三三人才工程”人選。

摘要：本文論述了制藥行業自動化信息技術的新應用，探討了制藥行業關注的焦點及應用發展方向。

關鍵詞：先進控制系統；制藥行業；柔性制造系統；MES；GMP；系統驗證

Abstract: The paper introduces in detail the latest applications of automation and information technology in the pharmacy, and discusses the focus of attention and the development direction in pharmaceutical industry.

Key words: Advanced control system；Pharmacy； Flexible manufacturing system；MES； GMP； System Validation

    隨著中國經濟的發展和全球化進程的加快，中國的制藥企業，尤其是大型制藥企業集團，更是面臨著前所未有的挑戰。通過現代IT技術的引入使公司把這些曾經分散的業務和生產過程合并成為一個高效、完整的整體。通過公司內部局域網、互聯網和先進的軟件應用，公司管理層能全面控制各車間和處室的業務活動。

   近年來，在國際上提出流程工業現代集成制造系統框架，即ERP（企業資源規劃）/MES（生產執行系統）/PCS（過程控制系統）三層結構。這種結構結合了先進的工藝制造技術、現代管理技術和以先進控制為代表的信息技術，集成了企業的經營管理、生產過程的控制、運行與管理等各個方面，將其作為一個整體進行控制與管理，實現企業的優化運行、優化控制與優化管理，從而成為提高企業競爭力的重要技術手段。目前，制藥工業正在按照這樣的三層架構模式進行規劃，有計劃、有步驟的實施信息化建設。基于流程企業的ERP/MES/PCS三層結構，以提高企業競爭力為目標，建立企業“兩個中心”---生產成本控制中心、生產質量控制中心。

    DCS系統已經得到了廣泛的推廣與應用，相當一部分企業已經實施了ERP系統，MES系統的某些功能模塊已經得到應用。
 

圖1   AMR三層企業集成模型

    另外，制藥企業必須遵循行業法律法規，國家食品藥品監管局新修訂的《藥品GMP認證檢查評定標準》(以下簡稱GMP新《標準》)自2008年1月1日起施行。GMP新《標準》的三大亮點是提高認證檢查評定標準、強化軟件管理、強調與藥品注冊文件要求相匹配，這將進一步加強對藥品生產企業質量管理薄弱環節的監管，確保藥品質量。GMP新《標準》圍繞企業軟件方面的建設提出要求，將有望推進醫藥行業產品結構調整、新產品研發和企業核心競爭力的培育，利于促進企業新藥研發，利于制藥企業全面提高市場競爭力。
  
    2008年GMP新《標準》成為制藥企業通向國際市場的通行證，同時為制藥企業帶來新的機遇和挑戰。GMP新《標準》要求制藥企業生產過程的全程控制，包括起點控制、過程控制、標準控制、系統控制等，在圍繞著配方制定供應路線的時候，需要將每個GMP控制的信息點融入到管理體制中。貫穿生產全過程的自動化控制系統和基于生產制造管理系統的MES系統，可以為GMP控制體系的建立和執行提供技術實現手段，使GMP從一個比較被動的文件管理規范，上升為一個強制執行的監控體系，使新GMP的管理理念在整個生產經營過程中得到嚴格執行。

    先進控制技術在關鍵工藝控制單元的應用

    在合成生產工藝過程中，生產過程復雜，工藝較長，由于控制點較多，每步操作都需要有人工干預控制，同時，又包含一些復雜的控制對象如pH值控制等。pH值控制的好壞直接影響產品的質量指標如收率、產品晶型等。pH過程本身具有嚴重的非線性；在中和點的附近具有較高的靈敏度；難于建立準確的數學模型；環境（如溫度、壓力等）的變化以及其他干擾的存在都會改變pH過程特性；一般要求pH值跟蹤一條預定的時變曲線。所有這一些表明常規的、采用固定結構、單一的控制器或采用變參數的PID控制，都難以達到工藝要求，不能滿足pH值控制的要求。因此對合成工藝生產中的pH值采用先進控制非常必要。

    先進控制是實現工藝優化和工廠綜合自動化的基礎。pH控制系統所涉及的生產裝置多、需要控制的工藝參數多，同時存在的耦合性強、非線性嚴重。為此，人工操作的勞動強度大、人為影響生產的因素多，導致生產產量不穩定、質量不穩定。盡管已經采用計算機控制系統，但是由于沒有采用先進控制技術和算法，生產控制仍然以人工操作為主，同現代化企業的要求仍然有較大的差距。為此在現有計算機控制系統的基礎上，采用先進算法和模態識別技術進行pH控制系統的先進控制，完成pH過程的自動化，具有十分重要的意義。

    ●  生產過程的全面自動化，將使工廠可以更加合理的組織生產，達到提高產量、降低能耗的目的。
    ●  降低勞動強度，為實現減員增效創造條件。
    ●  用計算機集成熟練操作工的操作經驗和過程控制專家的經驗，并用先進算法和模態識別技術來實現。這樣，先進控制系統將代替有經驗的熟練操作工來操作生產過程，從而可以達到穩定產品質量，提高產量的目的。
    ●  先進控制系統為工藝優化提供了一種開放的環境。此時，工藝優化將把先進控制系統作為被控對象，構成優化閉環系統。
    ●  全面的自動化系統，將使得生產質量監控成為可能，并以此作為全面工藝優化的基礎。
    ●  利用軟測量技術，借助于其它可測量參數來自動計算和分析關鍵的工藝參數，包括工藝參數測量、狀態識別等，這將大大降低現場設備費用。
    ●  利用先進控制技術，解決多個工藝參數之間的協調控制、多個過程之間的協調控制，實現整個車間的綜合集成控制，為真正實現智能化工廠的最終目標打下堅實的基礎。

    另外，制藥生產工藝中，結晶工序也是非常重要的關鍵生產過程，根據不同階段，準確控制酸堿加入速度，準確自動尋找最佳出晶點，直接影響產品晶體形狀，會嚴重影響到產品質量。有些品種應用濁度控制能夠有效檢測出晶點，但有些品種使用濁度檢測和基于常規算法的邏輯控制，不能有效的控制生產過程，需要建立基于先進控制算法的規則控制模型，以滿足工藝過程的需要。

    控制軟件實現以下功能：

    ●  酸堿儲罐壓力的全程自動控制；
    ●  結晶罐內攪拌速度的全程自動控制；
    ●  結晶罐溫度的全程自動控制；
    ●  根據pH的變化規律自動尋找最佳出晶點；
    ●  酸堿加入速度pH全程跟蹤控制。

    具有以下特點：

    ●  智能控制算法的應用；
    ●  生產模態自動識別,操作人員只需扳動生產啟動開關就可完成全部操作；
    ●  出晶點軟測量的實現。

2  柔性化BATCH批控制管理系統的應用

    以人工為主操作管理模式向以計算機為主的操作管理模式的轉變。

     
 

                     圖2   傳統自動化控制向生產執行管理控制系統轉變

    制藥生產線大部分具有典型的批生產特點，選用BATCH批控制管理系統，能夠大幅提升生產線的生產能力和適應快速多變的市場需求。
 
    BATCH批控制管理系統，是符合ISA S88標準的，用戶管理和電子簽名的組件是遵循聯邦法規第21章11節（CFR 21 PART 11）的相關規定的，整個系統可以實現多品種的配方管理、配方驗證、配方發布，生產計劃的管理、驗證、發布、實施，電子簽名 (Digital Signature)、用戶授權管理，一直到整個生產線符合FDA要求的批生產過程的管理與控制，并自動產生具有審計追蹤（Audit Trail）功能的生產批報表管理系統，實現柔性化高效率的多品種生產。具有以下特點：

    （1）機動靈活的引導式操作界面 

    ●  交互式操作過程，運行生產中的所有細節，相互交錯地促進操作人員和設備之間的最佳操作。
    ●  應用交互式過程引導方式，可以設計出一個通用的適用多種產品的生產程序，并定義生產過程變化。

    （2）通覽、控制、追蹤生產過程每一細節的能力
   
    ●  整個生產過程的每一步細節，生產操作人員與設備之間的運行，通過交互式人機對話的方式完成，保證生產過程的每一步執行情況與標準操作程序保持一致。
    ●  跟蹤及考核：權威性的批記錄，提供一個具有可追蹤性，并可分析的基本應用報告，量化了生產中的操作情況， 能夠追蹤到每一步操作，完全體現了GMP/FDA管理理念。

    （3）快速多變的市場需求

    ●  實現多品種的配方管理、配方驗證、配方發布功能，通過科學的生產計劃的管理，實現柔性化高效率的多品種生產。

    BATCH批控制管理系統，其主要解決在一條以批操作為主，多配方（工藝）、生產不同產品生產線上如何進行訂單管理、配方管理、批報管理等問題以及如何與過程控制系統相聯共同控制整個的生產過程，使整個的生產完全按照既定配方進行，減少產品差異率，提高生產效益，以及確保生產線符合GMP等相關法規規定。

3  現場總線技術的應用

    現場總線是特定的現場應用技術與計算機通信技術緊密結合的產物。現場總線控制系統與傳統控制系統之間的最本質區別是全數字通信（代替原來的模擬信號通信）和全分散控制（代替原來的集散控制）。現場總線有兩個層次的優點。

    （1）表面層次：節省電纜，從而降低了系統的建設和運行維護成本；
    （2）深層次：可使現場生產設備（傳感器、執行器、控制器、人機界面等）實現了智能化、網絡化，因此，設備管理系統可以獲得其工況的實際數據并由此計算出其實時生產能力，這樣就解決了長期困擾我們的自動化孤島問題。
 
    現場總線除上述兩個層次的突出優點之外，還具備下列特點：

    （1）分散控制、集中管理的控制方式，符合現代控制理論；
    （2）各分系統間彼此獨立工作，又互相協調，共享資源；
    （3）較高的數據更新速度和傳輸速度，提高系統控制的實時性；
    （4）無須建立各區段總線間的層次關系，方便了系統擴展，提供了系統的開放性。

    現場總線有三個瓶頸問題：

    (1)當總線切斷時，系統有可能產生不可預知的后果，用戶希望，這時系統的效能可以降低，但不能崩潰，這一點目前許多現場總線不能保證；

    (2)在本安防爆應用中，現有的防爆規定限制總線的長度和總線上所掛設備的數量，這就是限制了現場總線節省線纜優點的發揮；

    (3)系統組態參數過分復雜，現場總線的組態參數很多，不容易掌握，但組態參數設定得好壞，對系統性能影響很大。

    目前，制藥企業總線智能儀表應用還不廣泛，但總線閥島技術已經得到廣泛應用，在生物發酵補料系統、合成制藥生產控制過程中，應用大量的氣動隔膜閥、氣動角座閥、氣動球閥等兩位自動控制閥，用基于總線技術的閥島代替傳統的兩位三通、兩位五通電磁閥取得了明顯的效果，工程布線工作量的減少，故障率的降低，用氣量、耗電量減少等方面的優勢，顯示了總線技術的強大優勢。

4  無線通訊技術

    在工業控制系統中，應用現場總線技術、以太網技術等，可實現系統的網絡化，提高系統的性能和開放性。有線網絡高速穩定，滿足了大部分場合工業組網的需要。但是，在有線傳輸受到限制的場合，人們開始利用無線的方式進行替代。例如：電子天車吊秤稱重系統；惡劣生產環境工藝點的監控；廠區偏遠位置的控制點：深井泵運行狀態、環保監測點、動力監測點等；全廠周邊電子監控報警系統等。這樣可以避免大量布線、浪費接口、檢修困難、擴展困難的弊端。在網絡建設的靈活性、便捷性、擴展性方面，無線網絡有獨特的優勢，因此，無線局域網技術得到了發展和應用。隨著微電子技術的不斷發展，無線局域網技術將在工業控制網絡中發揮越來越大的作用。

5  MES系統在制藥行業的應用前景

    制造執行系統MES（Manufacturing Execution System） 是一個立足于整個企業生產活動的計算機系統。利用MES的管理手段和信息，企業可優化其從制定生產產量到管理最終產品的整個生產流程中的各個環節。利用實時、準確的數據，MES指導、管理、記錄企業各項生產活動，為企業提供及時準確的信息，使企業及時根據外界環境的變化調整生產。其結果是企業的無效益生產活動減少，企業生產效益提高、生產設備利用率提高、產品質量提高、庫存降低、供貨周期縮短，最終使得企業的盈利水平得以提高。
 
    中國的MES市場還處在起步階段，在冶金、石油化工、煙草等行業應用較多，醫藥企業還在探索階段，MES產品行業應用特點非常明顯，尤其醫藥行業必須遵循行業的法律法規，目前針對醫藥行業的特點，適合醫藥行業特點的MES產品不斷涌現，有些企業已經應用了某些功能模塊，獲得了意想不到的效果，隨著應用的不斷深入以及對MES產品功能的理解，必將迎來新的應用高峰。

    一般的MES功能通常被歸納到一組相關的功能集,這些功能互相配合，提供了幾乎適用于管理各個類型企業的信息平臺。企業管理人員、質量管理人員、后勤維護人員、文檔和調度管理人員都可以在MES中找到他們適用的工具。針對醫藥行業特點，MES的典型功能主要體現在以下幾個方面：

    (1)生產資源的調配和管理

    提供資源詳盡的既往使用記錄，在生產中可供使用資源的實時狀態信息,保證資源處在最佳狀態。這些資源包括設備、工具、人員(要求具備特殊技能的人員)、原材料和生產產品信息文檔。信息必須是具備可維護和可利用性能，必須具備忠實的有效性。

    (2)生產計劃安排

    根據優先級、特性、資源限制和流程間的依賴關系安排生產，優化生產流程并最大限度地減少重復勞動。按照操作的可替代性、并行性和重疊性，計算出詳細精確的時間表、設備利用表。
MES層通過對生產設備和人力資源等生產要素的分配來控制生產流程。包括批量控制系統的啟動、生產順序的發布，以及生產運行啟動指令。

    (3)生產過程管理

    監督生產過程，自動地糾正或改進生產過程，或提供信息反饋給操作員。具有報警管理機制，以確保生產人員了解生產過程中出現的超出偏差允許范圍的情況。
通常，實際的生產執行處于MES層的功能以外DCS系統，尤其是自動化生產水平較高的生產線更是如此。然而，當生產處于手動操作運行時，MES功能常常 應用于對生產人員下達特殊的生產指令。 MES生產執行功能能夠分清手動和自動操作過程的各自職責。

    (4)配方管理

    生產配方的編輯、驗證、發布與管理。

    (5)生產文件歸檔控制

    包括SOP(標準操作程序)、生產指令、配方、控制系統程序、工藝流程圖表、批量生產記錄、 生產報警信息記錄，以及除生產報表以外的其他一些生產文檔資料。

    (6)勞動力管理

    根據勞動技能、工作方式，制定在各個批次生產中操作人員的使用。這些信息資料通常被保存在人力資源系統，但對于更加詳細的數據信息資料通常都不會在人力資源系統中得到，在這種情況下，人力資源管理能夠被充分考慮到并同時作為MES功能的一部分。

    (7)產品質量管理

    產品質量的檢驗可以在線或者離線進行。在線實時采集質量信息，可以保證嚴格的產品質量，也能及時發現問題所在，并能夠妥善解決所存在的質量問題;同時也支持產品質量的離線分析，最典型的是在實驗室完成產品質量的分析。對從生產中采集的數據進行實時分析，以確保適當的產品質量控制，能夠迅速發現需要引起注意的問題，并提供相應的解決方案。產品質量的管理是最重要的MES功能之一。

    (8)設備維護管理

    維持企業生產運行過程中的生產設備、工具和儀器儀表的正常運行是企業生產運行最重要的功能。如果這些生產工具不是被集中在一個企業中，就可以考慮作為一種MES功能。維護管理保證工廠的設備處在良好的狀態，正常完成工作任務。

    (9)批數據采集

    生產數據信息采集功能所關心的是歷史數據、事件數據、操作員的輸入數據信息、操作員的操作記錄，以及在產品生產過程中所產生的任何信息資料。并包括相關流程、原材料和人員、設備以及產品質量信息。

    (10)產品批數據追蹤

    MES層不但關心生產計劃編制，而且還跟蹤實際生產和計劃的執行情況, 這主要包括監控生產設備、原材料和人員在生產中的使用，用以建立相關產品的歷史信息。可提供的狀態信息包括該產品生產人、原料及供貨商、批號、序列號、當前產品狀況、以及相關的報警、返工、其他非正常生產信息和相應采取的改進措施。這個在線追蹤功能產生的歷史記錄。用以追蹤相關半成品和最終產品的相關信息。

    (11)產品批數據分析

    產品分析包括批生產數據信息分析、人力資源與生產設備的利用、生產操作流程和產品質量和成本的分析。這些生產數據信息通常應用于優化生產流程和資源配置。某些數據信息能夠作為調整生產規則與調度的依據。

    批數據分析還應包括對多批產品數據的批間差異分析。包括劣質批量生產或者不符合生產工藝的生產運行的數據信息分析，以便分析和測定所存在的根本原因；對異常批量生產質量或者高質量生產運行的數據信息分析，以便分析和測定優化生產運行的條件。

6  系統驗證 System Validation

    在制藥領域，有著諸多要求嚴格的規范，如何通過儀器儀表與自動化控制和管理手段確保生產流程遵守符合制藥行業法規的要求。當今制藥生產越來越大的程度上受法律、規章和預定指標的制約。尤其是檔案管理已經成為一個真正的焦點，美國的食品和藥物管理局F D A 或歐盟制藥工業委員會，嚴格要求藥品生產中的全部過程必須遵守明確規定的各項原則。尤其重要的是遵守現行的藥品生產質量管理規范G M P法規和聯邦法規2 1 ( C F R 2 1 ) 的1 1 章( P a r t 1 1 ) 關于過程控制系統的電子記錄和文檔管理， 電子簽名及授權等法規， 這些法規的實施提高了進入該領域的門檻， 使一些原來在制藥工程領域有很好業績的企業面臨著或退出這一領域、或加強自身力度和投入。

    因此，所選擇的控制系統必須依從聯邦法規2 1 ( C F R2 1 ) 的1 1 章( P a r t 1 1 ) ， 符合GMP 管理條例， 具有更新、更可靠的技術特點，確保數據的真實性、完整性、機密性。即由計算機系統創建、修改、存檔、恢復、維護、分發、報告的電子記錄和電子簽名應服從規定的程序和控制措施。全生命周期的系統本身軟硬件與應用軟件及相關文件的驗證，必須確保系統能夠刪除和拒絕執行無效記錄和產生可供審計追蹤的記錄和路經。

    客戶與供應商雙方應嚴格按照系統驗證的關鍵模式—— V 模式來執行整個項目，正確理解變更控制的內涵， 自始至終實行變更控制， 實現系統設計與企業要求相符合。在G M P 項目的整個生命周期內， 依從G M P 規范、嚴格按項目管理的九大方面， 遵循國際制藥工程協會出版的G A M P 4 . 0 （ G o o d A u t o m a t e d m a n u f a c t u r i n gP r a c t i c e ） 的指導方針與方式，結合I S O 9 0 0 0 ，2 0 0 0 版的規范, 去啟動、計劃、執行、控制和結束項目。只有通過技術與管理相結合的手段才能確保生產流程遵守, 符合制藥行業法規的要求。
 
7  遠程診斷技術

    基于Internet的遠程智能故障診斷技術是近年來伴隨著網絡技術的高速發展,融合傳統的故障診斷與計算機科學、通信等學科領域的先進科學技術而發展起來的一項新技術。近年來在國內外獲得了很大的發展,在保證設備安全、穩定、長周期優質運行方面發揮了很大的作用，隨著制藥企業機電一體化的發展，對自動化控制信息系統的依賴程度越來越高，隨著制藥企業的大規模外遷，大都遠離市區，當生產系統發生故障時，技術專家很難全天候的在第一時間到達生產現場，使得醫藥行業越來越關注遠程診斷技術的應用與發展，充分利用該技術,可以有效地利用異地的物質和智力資源,異地設備信息數據的獲取和處理，實現遠程故障的診斷與排除等，可以極大地提高了裝備維護管理的效能和質量。

    參考文獻：

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[2]孫旨義.  先進控制系統在化工合成制藥生產中的應用. 
[3]李東宏. GMP新《標準》為制藥企業信息化建設提供新契機.
[4]胡劍波. 基于PCS/MES/ERP信息化模型的完整信息集成平臺技術 .
[5]林洪 .先進過程管理之一.