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   1　制藥行業的現狀

制藥行業是個特殊的行業，GMP是國內所有藥品生產企業必須遵守的基本準則，必須獲得《藥品 GMP 證書》方可生產，《藥品 GMP 證書》有效期一般為 5 年。但新開辦藥品生產企業的《藥品 GMP 證書》有效期為 1 年。藥品生產企業應在有效期屆滿前 6 個月，重新申請藥品 GMP 認證。新開辦藥品生產企業《藥品 GMP 證書》有效期屆滿前 3 個月申請復查，復查合格后，頒發有效期為 5 年的《藥品 GMP 證書》。

2011年3月1日，新版GMP正式發布實施，自2011年3月1日起，凡新建藥品生產企業、藥品生產企業新建（改、擴建）車間均應符合《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》的要求?，F有藥品生產企業血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產，應在2013年 12月31日前達到《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》要求。其他類別藥品的生產均應在2015年12月31日 前達到《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》要求 。未達到《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）要求的企業（車間），在上述規定期限后不得繼續生產藥品。

新版GMP對制藥企業提出更高的要求，與1998版GMP相比，內容更詳細、更全面，也更具有操作和指導性，大大加大了藥品企業的監管力度。

今年年初，國家藥監總局起草了《藥品飛行檢查辦法（草案）》，嚴格的飛行檢查成為了一個常態的監管措施。在飛行檢查常態化、嚴格化之后，不合規范的藥企，被收回GMP證書的數量一直在增加。

繼2014年CFDA共收回了50家藥企GMP證書的嚴厲藥品監管之后，截止至2015年6月，據醫藥觀察家網不完全統計，共有51家藥企被收回GMP證書，半年時間就超過去年一年的數量，飛檢愈加頻繁 ，從被收回證書的情況來看，有26家藥企是在國家藥監總局或者省局飛行檢查中被收回證書的，頻繁的飛行檢查將會使更多的藥企失去證書，要求制藥企業必須嚴格執行GMP。

2　自動化信息技術近幾年在制藥企業的應用情況

我早在2011年的文章《自動化信息技術在制藥行業的新契機》中提到，在這輪為滿足制藥企業新版GMP驗證而進行的技術升級改造、搬遷、新建企業過程中，自動化信息技術能夠為醫藥企業帶來一些重要的改進和提高。自動化信息技術是提高企業產品質量控制和管理水平的有效手段，因此GMP新《標準》的實施為制藥企業的自動化信息技術建設提供了新契機，促使制藥企業加大自動化信息技術投資力度。制藥企業對于自動化信息化技術需求具有鮮明的行業特色，要結合企業自身實際情況，通過實施制藥企業自動化信息化技術全方位提升企業管理水平，更有效地保證和貫徹GMP法規的實施。

在這幾年的技術升級改造、新建的過程中，大部分制藥企業都認識到自動化信息技術的重要性，都希望應用新技術、新工藝，在企業競爭中立于不敗之地，通過應用自動化信息技術，保證生產過程的可重復操作性、合規性，實現柔性化高效率的多品種生產。同時，除了保證符合中國GMP外，還要求符合美國FDA、歐盟cGMP，面向歐美市場。

（1）在新建無菌制劑生產線，BMS系統（生產線空調控制系統）、EMS系統（生產環境監測系統包括在線粒子監測系統、在線微生物自動采集監測系統等）、SCADA系統（第三方生產設備數據采集系統）、生產視頻監控系統、門禁控制系統、立體化自動倉庫等都得到廣泛應用。

制藥企業通過加熱、冷卻、加濕、減濕、過濾、通風換氣等手段使生產環境的溫度、濕度、潔凈度、氣流速度、壓力、成分、氣味、噪聲等達到一定標準，簡稱HVAC（Heating,Ventilate, Airconditioning, Cooling）。對HVAC的控制監視系統稱為FMCS（facility management control system）或BMS（BuildingManagement System，樓宇管理系統）。

用于潔凈工藝生產環境的BMS系統和用于工作環境的舒適性空調系統，在控制精度和控制策略上有很大的區別，在這幾年的更新改造及新建項目中得到非常大的提升，大部分企業都拋棄了傳統的DDC、小型PLC控制的模式，采用大型DCS系統，把這部分融入到整個生產控制系統體系規劃當中，對于空調機組、排風機組、回風機組相關的風速、溫濕度、風壓、加熱加濕及降溫、風機變頻等實現全自動化控制及控制模式的自動切換，采用定風量變風量控制技術保證房間溫濕度、房間壓差，實時監測初中效、高效過濾器的壓差，保證房間潔凈度。簡單的單回路PID控制很難滿足要求，通常采用串級控制及行業專用的多輸入多輸出的空氣質量品質控制器，來保證整個系統的精度與穩定性。可靠、穩定、精確的潔凈空調控制系統，是滿足藥品生產環境的重要保證。

EMS系統是通過對關鍵區域、關鍵房間實時監測溫濕度、差壓、臭氧、氧氣、二氧化碳等參數，以及采用在線粒子監測系統及在線微生物自動采集系統，保證生產環境實時符合工藝要求。安裝在潔凈區域的傳感器應首先選擇符合潔凈要求的嵌入式不銹鋼面板，以減少污染源。

SCADA（Supervisory Control And Data Acquisition）系統，即數據采集與監視控制系統。由于制劑生產線有大量的藥機設備，大部分都分布在無菌區域，通過SCADA系統，管理人員可以實時了解關鍵設備運行參數及其狀態、生產運行情況。以生產線上藥機設備自帶的PLC（或控制器）為從站，以生產監控室內的SCADA服務器為主站，以PROFIBUS、OPC、工業以太網等通訊網線為架構，組建車間級數據采集與監視系統，實現對全車間范圍內所有工藝設備生產運行參數的采集、監視、管理功能。

（2）在無菌原料藥生產線，除了以上的BMS系統、EMS系統、SCADA系統、生產視頻監控系統、門禁控制系統的應用外，無菌原料生產線的基礎自動化也得到廣泛應用，廣泛采用了大型DCS系統。與此同時，Batch管理應用軟件也得到越來越多的用戶的青睞。由于無菌制劑原料藥生產是典型的批生產過程，工藝過程短（溶解、結晶、干燥、混粉、包裝等），而且都希望一條生產線能夠生產多個品種，能夠快速響應市場需求變化。Batch管理軟件正是符合ISA S88標準的用戶管理和電子簽名的DCS的可選組件，遵循聯邦法規第21章11節（CFR 21 PART 11）的相關規定，整個系統可以實現多品種的配方管理、配方驗證、配方發布，生產計劃的管理、驗證、發布、實施，電子簽名（DigitalSignature）、用戶授權管理，一直到整個生產線符合FDA要求的批生產過程的管理與控制，并自動產生具有審計追蹤（AuditTrail）功能的生產批報表管理系統，實現柔性化高效率的多品種生產。Batch管理應用軟件，在歐美已經得到廣泛應用，我相信在我國會逐漸得到更多的應用，為制藥企業帶來管理水平的提升。

Batch系統的應用使得無菌原料藥生產線的管理水平發生了本質的變化，由原來的人管變為系統管理，幫助操作人員減少誤操作的可能性。實施Batch系統的項目，整體規劃和項目實施與普通的DCS項目有非常大的區別，好的項目是自控技術與工藝技術結合的產物，Batch項目的實施除了自控工程師之外還必須要求工藝工程師全程參與，而且有經驗的實施隊伍或工程公司是項目成功的關鍵。

（3）在化工合成原料藥、生物發酵等生產線，自動化也得到了廣泛應用。

在化工合成生產工藝過程中，生產過程復雜，工藝較長，由于控制點較多，又包含一些復雜的控制對象如PH值控制等。PH值控制的好壞直接影響產品的質量指標如收率、產品晶型等，PH過程本身具有嚴重的非線性，在中和點的附近具有較高的靈敏度，通常采用先進控制技術，跟蹤一條預定的時變曲線；液體物料的定量加入控制技術已經比較成熟，通常采用流量計、計量罐、計量杯、稱重等方式；對于固體物料的加入，通常采用真空輸送系統，或者采用定量包裝袋人工投入和條碼掃描技術相結合的方式。

在化工合成原料藥實施Batch批管理系統有一定的難度，但實施Batch批管理系統是提升生產線管理水平，不斷優化生產過程的有效手段。部分企業在逐漸嘗試應用，實施經驗會逐漸得到累積，在快速消費品和精細化工企業Batch批管理系統應用比較廣泛，經驗比較豐富，實施經驗值得借鑒。

生物發酵工藝自動化控制過程相對比較成熟，補料控制的邏輯控制關系逐漸得到優化，關鍵點是在控制器的選擇上，掃描周期必須得到保證，通常做法是邏輯控制和模擬量控制可以采用不同的控制器，采用不同的掃描周期。當然在補料系統的閥門選擇也非常重要，減少產生染菌的可能性。另外在連消系統自動化、膜過濾、回收等過程也都得到了廣泛應用。

（4）制造執行系統MES（Manufacturing Execution System）和實驗室信息管理系統LIMS（Laboratory Information ManagementSystem），部分制藥企業也在規劃實施中。在MES項目實施過程中，必須考慮制藥行業合規性的特點，針對自身企業的需求，選擇適合制藥行業的MES系統開發商，才能減少二次開發的難度，保證項目實施的質量。

3　制藥行業的發展趨勢

德國政府提出的“工業4.0”是一個高科技戰略計劃。它旨在提升制造業的智能化水平，將生產中的供應、制造、銷售信息數據化、智能化，最終實現快速、有效、個性化的產品供應。以推動傳統制造業模式向智能化轉型。主要包括三大主題：

一是“智能工廠”，重點研究智能化生產系統及過程，以及網絡化分布式生產設施的實現。

二是“智能化生產”，主要涉及整個企業的生產物流管理、人機互動及3D技術在工業化生產中的應用等。

三是“智能物流”，主要通過互聯網、物聯網、物流網，整合物流資源，充分發揮現有物流資源供應方的效率，而需求方則能夠快速獲得服務匹配，得到物流支持。

中國國務院5月份發布的《中國制造2025》發展規劃中提到，新一代信息技術與制造業深度融合，正在引發影響深遠的產業變革，形成新的生產方式、產業形態、商業模式和經濟增長點。各國都在加大科技創新力度，推動三維（3D）打印、移動互聯網、云計算、大數據、生物工程、新能源、新材料等領域取得新突破。基于信息物理系統的智能裝備、智能工廠等智能制造正在引領制造方式變革；網絡眾包、協同設計、大規模個性化定制、精準供應鏈管理、全生命周期管理、電子商務等正在重塑產業價值鏈體系；可穿戴智能產品、智能家電、智能汽車等智能終端產品不斷拓展制造業新領域。

在大力推動重點領域突破發展的章節對制藥行業有如下描述：生物醫藥及高性能醫療器械。發展針對重大疾病的化學藥、中藥、生物技術藥物新產品，重點包括新機制和新靶點化學藥、抗體藥物、抗體偶聯藥物、全新結構蛋白及多肽藥物、新型疫苗、臨床優勢突出的創新中藥及個性化治療藥物。提高醫療器械的創新能力和產業化水平，重點發展影像設備、醫用機器人等高性能診療設備，全降解血管支架等高值醫用耗材，可穿戴、遠程診療等移動醫療產品。實現生物3D打印、誘導多能干細胞等新技術的突破和應用。

4　自動化信息技術在制藥企業應用發展的新動向

4.1　PAT （Process Analytical Technology）技術的出現將導致制藥生產方式發生改變

（1）QbD是質量源于設計（Quality by Design）的簡稱，堅持“藥品的質量不是檢驗出來的，而是設計出來的”理念，強調通過設計來提高產品的質量，是近年來美國FDA與歐盟EMEA極力推廣的新概念，PAT（Process Analytical Technology，PAT）技術正是QbD理念得以順利實施的有效技術保證 。

（2）美國FDA（食品藥品監督管理部門）2004年用指導文件的方式向制藥工業發出通知，支持將PAT作為cGMP（現行良好生產規范）的開創性組成部分，提倡將PAT 作為21世紀的質量管理措施。FDA指出：質量不是在產品中檢驗出來的，而是在過程中形成的，或者是由過程設計決定的。為此，FDA決定通過更好地了解和控制生產過程，實施管理監督。如圖1所示。

圖1 FDA21世紀指導性文件

目前制藥企業普遍采用的是間歇式生產：每一步生產操作后需要停下來，等中間體檢驗合格后方可進行下一步生產，PAT技術的出現面臨著向“連續生產”這一新型藥品生產方式轉變的挑戰。全密閉真空投料、近紅外技術控制過程質量、在線澄明度檢測儀在生產中的應用等新的檢測技術的出現，會導致一切檢測工作均在生產過程中完成。利用PAT（過程分析技術）可以提供實時且連續的質量信息這一特點，從而將藥品“批量生產”轉變為“連續化生產”過程。即在生產過程中不間斷地進行質量檢測，而不必進行最終質量檢查，即可在產品生產出來后馬上放行到市場上去。

在可以預知的將來，采用“連續化生產”方式的藥企可以采用足夠多的原材料并集中生產出大量藥品滿足市場需求，其優勢在于提高設備使用效率，實現更高的生產率并確保藥品的高質量。在生物技術和制藥工業中，微生物檢驗可分為兩部分：

第一是生產過程的監控；

第二是產品出廠的檢驗。

由于經典微生物檢驗周期太長，比如，無菌產品的配液、無菌過濾和無菌分裝一般只需1~2天，而無菌試驗時間卻需要14天，導致了檢驗結果不能及時用于指導生產過程。

PAT是一個系統，即作為生產過程的分析和控制，是依據生產過程中的周期性檢測、關鍵質量參數的控制、原材料和中間產品的質量控制及生產過程，確保最終產品質量達到認可標準的程序。

PAT技術大致分為：多變量數據獲得和分析工具，現代工藝過程分析工具，工藝過程、終點監控和控制工具，持續性改進和信息管理工具。 PAT方法主要有光譜、色譜、質譜與聯用等方法。

PAT過程分析技術目前主要應用在以下幾個方面：

（1）在制粒、粉碎與混合生產中的應用：粉粒的水份檢測、在線粉碎粒徑分析。

（2）在片劑生產中的應用：主要用于片劑活性成分和水分的測定。

（3）在抗生素瓶分裝生產的應用：利用光譜分析技術對抗生素瓶分裝壓塞后進行瓶內真空度在線檢測。

（4）在凍干過程的應用：用于監測過程中的水蒸汽與其它氣體的情況，其可以測定干燥過程中氣體成分和干燥終點及系統受污染或外界泄漏程度。實際上這是氣體質譜分析技術在凍干機上的應用。

（5）在生物發酵生產中應用：在線生物高效液相色譜（BioHPLC）分析方法是高效液相色譜在生物發酵自動檢測技術的發展，生物高效液相色譜分析方法解決了生物發酵中蛋白濃度的在線檢測，改善了處理過程的無菌狀況，FDA的PAT方案符合cGMP。

（6）在潔凈空氣監測中的應用：瞬間微生物檢測儀利用光譜技術，可以測定存在于液體或空氣中的小粒子的數量和大小，同時還能檢測出每個粒子是惰性的還是具有生物活性的，而所有這些工作都是在瞬間完成的。

PAT是一個可升級的，有標準組件的軟件解決方案，這個解決方案能夠使質量控制隨著PAT技術的不斷發展而發展，從離線的過程研究到在線過程研究，跟蹤整個過程以控制質量，直至實現產品實時發布。

主要包括：

過程控制工具；

數據分析和數據挖掘工具（多元數據分析）；

數據收集，存儲和恢復工具，報告工具 ；

持續改善和知識管理工具。

其中關鍵點之一是與現有的制造體系建立數據通道，從車間的單元操作到ERP、MES、LIMS等過程，達到數據的完全透明。

它增強了對分析和過程測量信息的捕獲，模型創造和確認，在線預測和分析，對于過程控制以至最后實時產品發布的反饋。使用PAT系統，制藥企業能集合整個生產過程，不斷進行完善，以“質量源于設計”的原則再造過程，并且在第一時間進行生產。

口服固體制劑典型應用舉例：

目前現狀（如圖2所示）：

圖2 口服固體制劑典型案例中PAT應用現狀

應用PAT技術實時控制策略（如圖3所示）：

圖3 應用PAT技術實時控制策略

應用PAT技術可以大大縮短生產檢驗周期，實時指導生產過程，實時發布質量報告（如圖4所示）:

圖4 實時發布質量報告示意

4.2　從一體化工程設計到一體化設備運營維護管理的全生命周期管理系統

新建工廠規劃、實施一體化全生命周期管理軟件，能夠幫助制藥企業建立工程設計一體化平臺和工廠設備運營維護管理平臺，確保整個工廠生命周期內數據的一致性。

目前傳統新建工廠的做法，是設計院根據設計需求，使用AutoCAD等繪圖軟件工具，出具各個專業的圖紙，為用戶提供一套藍圖和CAD電子圖紙文檔。但是，在工程實施過程中及今后不斷優化工藝、改進生產過程中，現場設備、工藝管線的實際情況與原始的歸檔圖紙數據發生了非常大的偏差，而且這些信息數據文檔是離散的。

采用一體化全生命周期管理軟件，設計院交付給用戶的方式發生變化，不單單是CAD圖紙，而是和新建的實體工廠完全一致的包含各個專業設備原始設計參數、制造圖紙、工藝設計參數及工藝管線的數據庫，以及今后在全生命周期內運營維護管理平臺。

在一體化工程設計平臺的基礎上可以實現科學的項目進度管理 、完整的項目成果交付 ，并可以搭建制藥行業GMP驗證管理平臺、工廠設備運營維護管理平臺、工廠文檔管理平臺等。

工程項目交付方式的轉變（如圖5所示）：

圖5 工程項目交付方式的轉變

圖6 一體化的設計平臺

圖7 驗證管理平臺

設備運營維護管理平臺（如圖8所示）：

圖8 設備運營維護管理平臺

設備維護工作流（如圖9所示）：

圖9 設備維護工作流

5　結語

優化的一體化工程，能大大縮短項目工期，提高工廠設計質量。自動數據對比可確保隨時得到最新版本的設備文檔。在維護時，可提取當前數據和已經組態好的數據，這樣，從工廠設計、工廠實施到工廠運營和維護，均無需中斷系統。得益于工藝設計和過程自動化系統之間一致性的數據管理和無縫交互，過程工業客戶可以提高生產力、生產效率和靈活性。

參考文獻：

[1] 蒲公英. 醫藥工業4.0離我們有多遠？[EB/OL]. http://www.ouryao.com/article-6973-1.html， 2015-06-30.

[2] 醫藥觀察家網[EB/OL].

[3] 西門子工業控制網站[EB/OL]. https://ad.siemens.com.cn/.

作者簡介

孫旨義（1965-），男，河北正定縣人，高級工程師，1986年畢業于河北工業大學精密儀器專業，長期從事制藥行業基礎自動化、控制系統、先進控制系統應用、工廠綜合自動化集成、BATCH柔性化生產管理系統應用等工作，曾主持倍達有限公司ERP應用開發、MES系統的應用與開發等河北省重點信息化建設項目。先后獲得省部級科學技術進步獎，市集團級科學技術進步獎，并獲得省新世紀“三三三人才工程”人選?，F就職于西門子工廠自動化工程有限公司。

摘自《自動化博覽》2015年8月刊